代謝綜合征是指以中心性肥胖或超重、糖尿病或糖代謝異常、高血壓、高血脂為主要組分的一組嚴重影響人類健康的臨床癥候群。我國目前代謝綜合征患者超過 4.5 億，臨床尚缺乏有效的治療藥物。中國科學院微生物研究所劉宏偉研究團隊通過多年挖掘研究傳統(tǒng)菌物藥物，成功研制出一個安全性高、藥效顯著的抗治療代謝綜合征的全新候選新藥分子 7d，揭示腸道菌群在藥效中的核心作用。證明了基于腸道菌群治療代謝性疾病新策略的有效性。　　

團隊前期從傳統(tǒng)中藥靈芝中發(fā)現(xiàn)、驗證了靈芝雜萜 Ganomycin I的降糖降脂功效（Eur. J. Med. Chem. 2017, 127, 1035-1046）。在此基礎上，以 Ganomycin I 為先導分子，通過全合成獲得了 40 個 Ganomycin I 結構類似物，從中優(yōu)選到一個穩(wěn)定性強、活性更顯著的候選新藥分子 7d。7d 對肥胖模型小鼠的體重增長抑制率超過 50%，可以顯著改善胰島素抵抗、脂代謝紊亂及非酒精性脂肪肝癥狀。機制研究表明，7d 是一個 α- 葡萄糖苷酶及 HMG-CoA 還原酶雙功能抑制劑，通過改變腸道多糖分布調(diào)整腸道菌群的結構和功能。給藥后腸道 Lachnospiraceae 丁酸產(chǎn)生菌豐度提高，Proteobacteria 等 LPS 產(chǎn)生菌降低，腸壁完整性恢復，全身系統(tǒng)炎癥水平顯著降低?；衔飳o菌肥胖小鼠無效，證明腸道菌群在藥效中發(fā)揮至關重要的作用。　　

以上研究成果以Structural modification of natural product ganomycin I leading to discovery of a α-glucosidase and HMG-CoA reductase dual inhibitor improving obesity and metabolic dysfunction in vivo 為題在線發(fā)表于藥物化學國際期刊《藥物化學雜志》(J. Med. Chem. 2018，doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b00107) 。微生物所博士研究生汪鍇、副研究員寶麗為該論文的第一作者。該研究工作得到了微生物所劉雙江、王軍研究組的支持和幫助，還得到了國家自然科學基金（81673334）、中科院重點部署項目 (KFZD-SW-219)、中科院青年創(chuàng)新促進會項目 (2014074) 和中科院戰(zhàn)略生物資源服務網(wǎng)絡計劃（ZSTH-016）的資助。

候選化合物Sa7降糖、降脂及改善腸道菌群作用

來源|中國科學院微生物研究所